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La Enfermedad Investigación

Investigación

Gurutz Linazasoro

Nuevos fármacos para la enfermedad del parkinson.

Gurutz Linazasoro. Centro de Investigación Parkinson. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa crónica y progresiva de etiología desconocida. Afecta a un 2% de las personas mayores de 65 años y en un 15% de los casos comienza antes de los 40 años. Atendiendo a datos de diversos estudios epidemiológicos, puede estimarse que entre 80.000 y 100.000 personas sufren esta enfermedad en España y que cada año se realizan 8.000 nuevos diagnósticos (incidencia de 20 casos nuevos/100.000 habitantes /año). Por lo tanto, en Gipuzkoa existen entre 1000 y 1400 personas con Parkinson y se diagnostican 140 casos nuevos cada año.


1. La levodopa: Un fármaco milagroso no exento de problemas.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida, y por lo tanto, no susceptible de tratamiento preventivo o curativo. Sin embargo, su sustrato patológico (pérdida de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra) y sus consecuencias neuroquímicas (déficit de dopamina a nivel estriatal) son bien conocidas desde mediados del siglo pasado. Por esta razón, la EP es la única enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas pueden ser tratados de una manera más o menos exitosa reponiendo mediante fármacos la dopamina deficitaria. Así, desde hace más de 30 años la levodopa (precursor de la dopamina) constituye la piedra angular del tratamiento de la EP, lo que ha supuesto un incremento en las expectativas de vida de los afectados hasta niveles casi normales con una calidad de vida aceptable.

Sin embargo, la terapia con levodopa tiene una serie de inconvenientes entre los que cabrían destacar:

  • La levodopa no frena ni ralentiza el curso progresivo de la EP porque no actúa sobre la etiopatogenia del proceso degenerativo.La levodopa administrada por vía oral tal y como sucede en la práctica habitual, provoca una estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales, muy alejada de lo que sucede en condiciones fisiológicas. Esto acaba originando complicaciones motoras como las discinesias o movimientos involuntarios anormales.
  • Una vez convertida en dopamina en el cerebro, no existen posibilidades de discriminar entre los receptores dopaminérgicos del estriado y los localizados en otras estructuras lo que acaba produciendo efectos adversos de naturaleza no motora pero igual de incapacitantes (psicosis, trastornos del sueño, etc).
  • Aunque la EP es una enfermedad predominantemente motora y dopaminérgica, también se afectan otros sistemas de neurotransmisión (serotonina, acetilcolina, noradrenalina,...) sobre los cuales la levodopa no ejerce efecto alguno. Esta afectación multisistémica puede ser responsable de la aparición de ciertos síntomas y signos resistentes a la levodopa, entre los que merece destacar la depresión, la demencia, la sialorrea, las caídas,...Suelen aparecer en fases muy avanzadas de la EP pero condicionan la calidad de vida de los afectados.

2. ¿Puede mejorarse la situación actual?

Evidentemente sí. De hecho, los afectados del año 2004 siguen pautas de tratamiento muy diferentes a los pacientes de 1995, sobre todo con el objetivo de evitar la aparición de complicaciones motoras. Así, hay una tendencia casi universal a retrasar la introducción de la levodopa y a utilizarla a las dosis más bajas posibles (alrededor de 450 mg/d) combinada con agonistas dopaminérgicos para evitar el desarrollo de complicaciones motoras. En este punto sería de gran importancia disponer de formulaciones de levodopa que prolongaran su vida media plasmática para de este modo estimular los receptores de un modo más continuado. Es probable que la combinación levodopa-entacapone cumpla esta función, tal y como puede desprenderse de estudios llevados a cabo en modelos animales de la EP. Está en marcha un estudio en personas con EP de reciente comienzo para replicar los resultados obtenidos en el laboratorio.


3. ¿Existen fármacos neuroprotectores?

Al día de hoy, no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado de manera terminante ejercer un efecto neuroprotector. El concepto de neuroprotección (o estrategias encaminadas a modificar la evolución de la EP) implica retrasar la progresión de la EP por frenar o ralentizar el proceso degenerativo que está ocurriendo en la sustancia negra. Para ello debería conocerse en mayor profundidad la etiopatogenia de la enfermedad, o dicho de otro modo, los mecanismos que conducen a la muerte de las neuronas dopaminérgicas. Y este conocimiento es parcial. Además, para añadir mayor complejidad, es posible que exista más de un mecanismo de muerte neuronal que puede actuar de forma aislada o de forma conjunta con otros mecanismos.

Con esto in mente, es fácil de comprender que un fármaco que actúe a un solo nivel no vaya a ejercer un efecto muy intenso. Por eso se pronostica que harán falta cócteles de fármacos con potencial protector. Algunos de los fármacos más prometedores están en el mercado (selegilina, agonistas dopaminérgicos), pueden conseguirse por Internet a precios astronómicos (Coenzima Q10, creatina) o están a punto de ser comercializados (rasagilina). En breve comenzaremos n ensayo clínico con este último medicamento.

Es evidente que hacen falta ensayos clínicos con metodología más adecuada para demostrar la acción neuroprotectora de cualquier estrategia de tratamiento. Para añadir más dificultades conviene resaltar que no existen marcadores biológicos fiables para medir la progresión de la EP. Y esta es una necesidad prioritaria.

Los avances en biología molecular y las enormes posibilidades que se abren con la utilización de las células madre para conocer la etiopatogenia de la enfermedad, probar fármacos a gran escala y transportar genes pueden determinar importantes avances en los últimos años. De hecho, existen datos muy preliminares con terapia génica para administrar factores de transcripción esenciales para la neurogénesis dopaminérgica o para potenciar el sistema ubiquitina-proteasoma.


4. ¿Hay nuevos fármacos que mejoren la transmisión dopaminérgica?

Además de la levodopa, disponemos de los agonistas dopaminérgicos, grupo de fármacos que actúan directamente sobre los receptores dopaminégicos. Bromocriptina, lisuride, pergolida y cabergolina, son agonistas ergóticos (anillo estructural similar al LSD). Pramipexole y ropinirole son agonistas no ergóticos. Son menos potentes que la levodopa. No existen estudios comparativos entre ellos, pero, a pesar de que farmacológicamente son muy dispares, no existen grandes diferencias en la práctica clínica diaria. Cabergolina tiene una vida media muy larga y puede administrarse en una sola toma. Pramipexole parece tener un efecto antidepresivo y antitremórico especial. Ropinirole tiene una gran reserva de eficacia (margen entre dosis eficaces y máximas). Entre sus efectos adversos destacan los gastro-intestinales, los cardiovasculares y los psiquiátricos. Preocupa mucho la posibilidad de provocar valvulopatías cardiacas descrita recientemente con pergolida pero que puede ser extensiva para todos los ergóticos. Debe advertirse de que pueden producir ataques de sueño, aunque casi siempre vienen precedidos de somnolencia.

Apomorfina es un agonista de vida media muy corta pero de gran potencia. Provoca un efecto motor muy rápido (en 5-15 minutos) y de corta duración (unos 60-90 minutos). No puede administrarse por vía oral por inducir problemas renales. Se administra por vía subcutánea en dos modalidades: Penject (pluma con dosis concretas para rescatar a los pacientes de un periodo de bloqueo motor) o infusión subcutánea continua. Los resultados son espectaculares si los nódulos que puede provocar no son un inconveniente. Su coste es muy elevado.

Recientemente se ha comercializado la combinación de levodopa y entacapona en un mismo comprimido. El objetivo es optimizar la cinética periférica de la levodopa de manera que aumente su biodisponibilidad para que llegue más levodopa al cerebro. Es eficaz en fluctuaciones motoras. Actúa muy rápido y se tolera muy bien. Colorea la orina.

Existen otros fármacos con acción dopaminérgica en investigación (levodopa etil ester y metilester, infusión intraduodenal de levodopa, inhibidores del transportador de dopamina como la brasofensina , estabilizadores dopaminérgicos, nuevos agonistas dopaminérgicos selectivos del receptor D1, agonistas para ser administrados en parche transdérmico como la rotigotina o el lisuride, etc). Nuestra experiencia con los parches de rotigotina ha sido muy positiva y las personas que han participado en el estudio han notado una notable mejoría de sus síntomas. Si no hay problemas burocráticos, estará en las farmacias a primeros de 2007. En breve comenzaremos dos ensayos clínicos con NS2330 y SV308, dos fármacos interesantes que potencian la transmisión dopaminérgica.


5. ¿Hay vida más allá de la dopamina?

Por supuesto que sí. Y deberíamos añadir, afortunadamente. Ya decíamos que en la EP se afectan otros sistemas de neurotransmisión, algunos por el proceso degenerativo y otros como consecuencia del desequilibrio funcional que crea la enfermedad en los ganglios basales.

Se han ensayado muchos fármacos con diferentes mecanismos de acción. Los resultados en los modelos animales de EP son buenos pero cuando se trasladan a la clínica, no son tan positivos. Ha ocurrido esto con el istradefilina (antagonista de los receptores A2A de la adenosina), con algunos antagonistas del glutámico (riluzole, remacemida, dextrometorfano, ifenprodilo), antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 (nabilona) o antagonistas del receptor alfa2 adrenégico, como el idazoxán y fipamizole. Las principales razones de estas discrepancias deben buscarse en que la EP es más compleja que lo que se aprecia en animales y a que los sistemas sobre los que actúan estos fármacos son ubicuos lo que conlleva una falta de especificidad que se traduce en efectos contradictorios y en efectos adversos serios. Si no surgen imprevistos, istradefilina y talampanel se comercializarán en un plazo de dos años. Tendremos la oportunidad de trabajar con ellos antes de su salida al mercado a lo largo de 2006.

Las discinesias o movimientos involuntarios anormales pueden llegar a ser muy incapacitantes. En estos casos la cirugía puede ser muy eficaz. También se están evaluando nuevos medicamentos. Entre ellos destaca el sarizotán que ha resultado muy positivo en un estudio que hemos finalizado recientemente.


6. ¿Qué puede esperarse para el futuro?

Mi impresión es que en los próximos años viviremos una especie de "cuerno de la abundancia" con muchos fármacos nuevos que van a llegar cuando menos a fase III de ensayo clínico. Más problemático es pronosticar cuántos de ellos llegarán al mercado. Nuevamente la biotecnología puede ayudar a mejorar la síntesis de fármacos definiendo las dianas de un modo más selectivo y permitiendo actuar sobre moléculas hoy en día inaccesibles (sistemas de cinasas y segundos mensajeros intracelulares). Las células madre también serán clave en el desarrollo farmacológico; de hecho, ya hay algún trabajo demostrando la capacidad de estudiar muchos fármacos de modo simultáneo lo que abarata los costes y acelera los procesos. Finalmente, la farmacogenética y farmacogenómica, nuevas disciplinas emergentes, propiciarán el desarrollo de tratamientos a la carta en función de los previsibles beneficios y perjuicios que pueda causar un fármaco en una persona atendiendo a su dotación genética. Además, seguimos esperando una vacuna. Ya se han publicado los primeros resultados en animales experimentales con una vacuna cuyos resultados han sido muy positivos.

 






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